O mundo está perto de ser destruído pelo Desespero Supremo, que causou “O Maior, Pior, Mais Trágico Evento da História Humana”. Para salvar este mundo do evento do caos, a Fundação do Futuro foi formada. Apesar da organização continuar suas atividades para restaurar o mundo, Naegi Makoto está sob suspeita de traição devido a ele proteger um Remanescente do Desespero. Os membros da Fundação do Futuro se reuniram para decidir sua punição, mas todos acabam presos no local da reunião por Monokuma, que exige que todos comecem o “Assassinato Final”. Eles possuem braceletes estranhos em seus punhos e recebem tranquilizantes quando chega um certo momento. Para piorar tudo, aparentemente há um traidor entre eles que veio matar os membros da Fundação do Futuro. Neste jogo onde testes de classe não existem, a única maneira de se livrar do traidor é encontrá-lo e matá-lo. Naegi é obrigado a enfrentar o jogo mortal supremo, onde é matar ou morrer.
